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陈畅
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中国科学院生物物理研究所 | 计算与系统生物学研究中心

陈畅,女,中科院生物物理研究所、 生物大分子与科教融合卓越中心研究员,创新研究课题组长(PI),博士生导师,生物大分子国家重点实验室副主任。中国科学技术大学细胞生物学学科兼职博士生导师,中国科学院大学岗位教授。国家杰出青年科学基金获得者。国家重大科学研究计划(973)项目首席科学家(2006-2010)。国家重点研发计划项目首席科学家(2017-2022)。享受国务院政府特殊津贴。

【个人简历】本科毕业于南开大学,于北京大学获得理学博士学位,同年到中科院生物物理研究所任助研。1998-2000年获英国皇家学会资助到英国国立食品研究所(Institute of Food Research, UK)合作研究。2000年回到生物物理研究所任创新研究组长(独立PI),2004年晋升研究员。2004年-2005年到英国剑桥MRC访问研究。

【学术兼职】中国生物物理学会常务理事,中国生物物理学会-衰老生物学分会副会长、自由基生物学与医学分会副会长、女科学家分会会长;中国生化与分子生物学学会理事,北京生化与分子生物学学会副理事长。国际自由基生物学核心期刊Free Radical Biology&Medicine的副主编、Free Radical Research编委及Redox Biology编委,Biophysics Report副主编,《生物化学与生物物理进展》副主编。

【主要研究方向和内容内容】 细胞氧化还原调控、衰老及衰老相关疾病、中医药。生命离不开氧,细胞的氧化还原状态直接调控蛋白质等大分子功能,氧化还原应激是细胞信号转导的重要调控方式,介导衰老、神经退行性疾病、代谢病、肿瘤等许多生理和病理过程。陈畅课题组长期致力于系统揭示细胞内氧化还原调控机制的研究,阐述氧化还原活性小分子与生物大分子的cross talk---巯基氧化还原修饰,研究氧化还原调控与衰老及相关疾病的关系以及中医药枸杞等延缓衰老传统功效的分子机制。具体包括:细胞氧化还原调控与衰老及相关疾病;一氧化氮与蛋白质巯基亚硝基化修饰及其它巯基氧化还原修饰和细胞质量控制;缺氧与疾病

在Nat. Commun, Cell Res., Journal of Neurosci., Free Radical Biol Med等发表SCI论文六十余篇,已授权第一发明人国家发明专利两项,受理国家发明专利三项,应邀撰写自由基生物学相关著作两章,多次在Gordon Research Conference-Oxygen Radicals专题等国际会议作邀请报告。主要科学贡献:创新开展蛋白质巯基亚硝基化翻译后修饰的功能和方法研究,回答了自由基生物学领域长期困惑的活性氧及活性氮(Reactive Oxygen/Nitrogen Species, ROS/RNS)生物效应的特异性问题,及其如何发挥信号转导作用的分子机制问题;挑战传统的自由基衰老学说,提出衰老的还原应激机制及氧化还原应激反应能力(Redox-stress Response Capacity, RRC)新概念以及衰老与疾病过程的氧化还原平衡精准调控的理念。

近五年研究工作突出进展及未来工作:

1.     细胞氧化还原调控与衰老方面:大多数关于氧化还原和衰老的研究主要关注静息状态活性氧的高低,而很少有研究去比较年轻和衰老个体对于氧化还原刺激的动态反应能力。我们分别以线虫和复制性衰老细胞为模型,比较了年轻和衰老线虫(或细胞)对于氧化还原刺激反应能力的不同,提出 “氧化还原应激反应能力”(Redox-stress Response Capacity,RRC)的新概念,表明年轻及年老机体具有不同的应对氧化还原刺激的反应能力,包括产生适量ROS/RNS并激活细胞信号通路的能力、激活抗氧化系统维持氧化还原平衡的能力、降解氧化损伤蛋白的能力。这是首次提出并全面描述氧化还原应激反应能力的概念,也是首次通过实验数据直接证明年轻和衰老应对氧化应激的本质差别。与传统自由基衰老学说单纯强调ROS水平升高造成衰老不同,该研究认为动态的氧化还原应激反应能力极为重要。该研究亦为延缓衰老和促进健康衰老提供了新策略 (Meng et al, Redox Biology)。未来我们将继续完善我们提出的RRC这一新概念,发现细胞感受氧化应激的sensors,阐释衰老时氧化还原信号通路不能激活的机理。 同时研究还原应激(reductive stress)在衰老过程中的作用,绘制衰老、阿尔兹海默症进程中细胞氧化还原图谱(redox map),为精准氧化还原调控提供基础。

2.     巯基氧化还原修饰调控机制与衰老相关疾病方面:我们课题组研究发现S-nitrosoglutathione reductase (GSNOR)随衰老异常升高导致內源CaMKIIα亚硝基化修饰降低,影响突触可塑功能,最终导致衰老相关认知功能损伤。该工作揭示了年老忘事的分子机制,为减缓衰老相关认知功能损伤提供了潜在的新靶点和新策略 (Zhang et al, J. Neurosci.)。糖尿病神经病变也是困扰病人的重要问题。我们研究发现高糖通过诱导大量一氧化氮使核心自噬蛋白ATG4B的亚硝基化修饰水平增高,抑制ATG4B切割ATG8前体和去连接ATG8-PE的活性,导致自噬前体形成障碍,降低自噬流,造成神经毒性。该研究结果揭示了糖尿病中枢神经系统病变的新机制,同时也揭示了调控自噬机器的一种新的翻译后修饰──巯基亚硝基化修饰 (Li et al,, Autophagy)。目前,实验室基于自己的工作基础建立了“模拟衰老认知功能损伤模型”、“敏感易发抑郁症模型”,正在进行深入研究。

3.     PI4KIIα(phosphatidylinositol 4-kinase IIα)的功能异常与阿尔茨海默症、肿瘤生长、痉挛性截瘫、高雪氏症等人类疾病密切相关,使得PI4KIIα成为重要的潜在药物靶点。我们课题组对PI4KIIα的功能及酶活调控机制进行了较深入研究(Oncogene, 2010;Protein and Cell, 2014; Biophysics Report, 2018;Nature Communications, 2014),在此基础上发现了PI4KIIα的第一个亚型特异小分子抑制剂PI-273。与绝大多数激酶的ATP竞争性抑制剂不同,PI-273是PI4KIIα底物PI的竞争性抑制剂,其具有更高的亚型选择性。该抑制剂的发现对PI4KIIα的基础科学研究也具有重要意义,解决了三十年来 PI4KIIα与其Beta 亚型因缺少特异抑制剂不能区分的问题(Li et al,, Cancer Res.)。目前实验室正在对PI4KIIα酶活突变鼠进行深入功能与机制研究(震颤、肌无力表型)

 

近五年以来发表的代表性论文

1.    Zheng W.Q., Zhang, Y.Y., Yao, Q., Chen Y.Z., Qiao X.H., Wang E.D. *, Chen C. * and Zhou X.L. * (2020). Nitrosative stress inhibits aminoacylation and editing activities of mitochondrial threonyl-tRNA synthetase by S-nitrosation. Nucleic Acids Research. Jul 9;48(12):6799-6810.

2.    Meng J., Lv Z. Y., Sun C. X., Qiao X. H. and Chen C. * (2020). An extract of Lycium barbarum mimics exercise to improve muscle endurance through increasing type IIa oxidative muscle fibers by activating ERRγ. FASEB J. Jul. 30.

3.    Ban, Y., Liu Y.H., Li, Y.Z., Zhang, Y.Y., Xiao, L., Gu, Y., Chen, S.L., Zhao, B.L., Chen, C.* & Wang, N.P. * (2019). S-nitrosation impairs KLF4 activity and instigates endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension. Redox Bio. Jan 7; 21.

4.    Li, J., Zhang, Y., Zhang, Y.Y., Lü, S.L., Miao, Y.T., Yang, J., Huang, S.M., Ma, X.L., Han, L.L., Deng, J.C., Fan, F.F., Liu, B., Huo, Y., Xu, Q.B., Chen, C.*, Wang, X.* & Feng, J.*(2018). GSNOR modulates hyperhomocysteinemia-induced T cell activation and atherosclerosis by switching Akt S-nitrosylation to phosphorylation. Redox Bio. 17, 386-399.

5.     Zhang,Y.Y., Wu, K.Y., Su W.T., Zhang D.F., Wang, P., Qiao, X.H.,, Yao, Q., Yuan,  Z.Q., Yao, Y.G., Liu, G.H., Zhang, C., Liu, L.M. & Chen, C.*(2017). Increased GSNOR expression during aging impairs cognitive function and decreases S-nitrosation of CaMKIIα. J. Neurosci. 37(40):9741-9758.

6.    Li, Y.Z., Zhang, Y.Y., Wang, L., Wang, P., Xue Y.H., Li X.P., Qiao, X.H., Zhang, Xu., Xu, T., Liu G.H., Li, P.&Chen,C.*(2017).Autophagy impairment mediated by S-nitrosation of ATG4B leads to neurotoxicity in response to hyperglycemia, Autophagy,13(7):1145-1160.

7.     Li, J.M., Gao, Z., Zhao, D., Zhang L.F., Qiao X.H., Zhao Y.Y., Ding, H., Zhang, P.P., Lu, J.Y., Liu, J., Jiang, H.L., Luo, C.* &Chen, C.*(2017). PI-273, a substrate-competitive, specific small molecule inhibitor of PI4KIIα, inhibits the growth of breast cancer cells. Cancer Research. 77(22):6253-6266.

8.    Meng, J., Lv, Z.Y., Qiao, X.H., Li, X.P., Li, Y.Z. &Chen, C.*(2016). The decay of Redox-stress Adaptive Capacity is a substantive characteristic of aging: revising the redox theory of aging. Redox Bio.11,365-374.

9.    Yin, R.Y., Fang, Li., Li, Y.J., Xue P., Li Y.Z., Guan Y.F., Chang Y.S., Chen, C.*& Wang, N.P.* (2015). Pro- inflammatory Macrophages suppress PPARγ activity in Adipocytes via S-nitrosylation. Free Radic. Biol. Med. 89, 895-905.

10.  Zhou, Q.J., Li, J.M., Yu, H., Zhai, Y.J., Gao, Z., Liu, Y.X., Pang, X.Y., Zhang, L.F., Schulten, K*., Sun, F*. &Chen, C.* (2014).Molecular insights into the membrane-associated phosphatidylinositol 4-kinase IIα. Nat. Commun. 5, 35-52.

11.  Li, J.M., Zhang, L.F., Gao, Z., Kang, H., Rong, G., &Chen, C.* (2014). Dual inhibition of EGFR at protein and activity level via combinatorial blocking of PI4KIIα and EGFR as anti-tumor strategy. Protein & Cell 5(6), 457-468.

12.  Wu, K., Ren, R., Su, W., Wen, B., Zhang, Y., Yi, F., Qiao, X., Yuan, T., Wang, J., Liu, L., Belmonte J.*, Liu, G*. &Chen, C.* (2014). A novel suppressive effect of alcohol dehydrogenase 5 in neuronal differentiation. J. Biol. Chem.289, 20193-20199.

13.  Mao, K.R., Chen, S.Z., Chen, M.K., Ma, Y.L., Wang, Y., Huang, B., He, Z.Y., Zeng, Y., Hu, Y., Sun, S.H., Li, J., Wu, X.D., Wang, X.R., Strober, W., Chen, C.*,Meng, G.X.* & Sun. B. * (2013). Nitric oxide suppresses NLRP3 inflammasome activation and protects against LPS-induced septic shock. Cell Res. 23, 201-212.

14.  Huang, B. & Chen, C.* (2010). Detection of protein S-Nitrosation using irreversible biotinylation procedures (IBP). Free Radic. Biol. Med.49, 447-456.

15.  Li, J.M., Lu, Y., Zhang, J.H., Kang, H., Qin, Z.H.*&Chen, C.* (2010). PI4KIIα is a novel regulator of tumor growth via its action on angiogenesis and HIF-1α regulation.Oncogene 29, 2550-2559.

 

 

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学术任务如下
日期 时间 会场 Session 角色 讲题
2020-10-20 16:00-16:20 基础研究频道

表观遗传研究

讲者 蛋白质的氧化还原修饰在心血管功能调控中的作用